Identifizierung der morpho-molekularen Heterogenität und der Resistenzmechanismen in Gliosarkomen

Förderbeginn
Institution: Neuropathologie, Universitätsklinikum Heidelberg und Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) Heidelberg
Hauptantragsteller: Philipp Sievers
EKFS-Förderlinie: Else Kröner Memorialstipendium
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Ergänzung zum Bild:
H&E-Färbung einer Gliosarkom-Probe (a) und korrespondierende räumliche Genexpression (b).Visualisierung der differenziell exprimierten Gene mittels UMAP basierend auf den „spatial transcriptomics-Daten“, die die zehn spezifischen Cluster innerhalb der Probe hervorhebt (c).

Einer der wesentlichen Faktoren der Therapieresistenz von Glioblastomen, den häufigsten und unweigerlich zum Tode führenden primären Gehirntumoren, stellt die intratumorale Heterogenität dar. Innerhalb eines Tumors finden sich „genetisch“ unterschiedliche Tumorzellsubpopulationen (Tumorzellklone), von denen einige gegenüber den herkömmlichen Behandlungsansätzen resistent sind und unter Therapie selektioniert werden. Gliosarkome stellen einen Subtyp an Glioblastomen dar und gelten als Paradebeispiel für die intratumorale Heterogenität: Diese Tumore lassen bereits mikroskopisch ein biphasisches Muster aus glialen und mesenchymalen Anteilen erkennen. Der besonders aggressiv wachsende mesenchymale Anteil kann dabei bereits initial vorliegen, findet sich vor allem aber in der Rezidiv-Situation nach zuvor erfolgter Therapie. Diese Beobachtung weist auf eine Selektion des „mesenchymalen Tumorzellklons“ unter Therapie hin und deutet zudem eine größere Therapie-Resistenz an. Bisher erhobene Daten zeigen, dass dieser mesenchymale Anteil auch entscheidende molekulare Unterschiede aufweist. Die innovativen Technologien der Einzelzell-Sequenzierung ermöglichen die umfassende molekulare Charakterisierung der verschiedenen Tumorzellklone innerhalb von Tumoren. Das Ziel des vorliegenden Projektes umfasst die Charakterisierung der intratumoralen Heterogenität von Gliosarkomen mittels Einzelzell-Sequenzierung. Aus dem damit einhergehenden Erkenntnisgewinn kann der Einfluss einzelner Tumorzellklone auf das tumorbiologische und therapeutische Geschehen eingeordnet und in therapeutische Strategien integriert werden.

Weitere Informtaionen:

https://www.klinikum.uni-heidelberg.de/pathologisches-institut/neuropathologie
https://www.dkfz.de/de/neuropathologie/