Projektpartner:

Charité-Stem Cell Facility, Charité - Universitätsmedizin Berlin, Campus Virchow Klinikum
Prof. Dr. rer nat. Gerald Willimsky, Institut für Immunologie - Charité-Universitätsmedizin Berlin und Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ)
Dr. rer. nat. Felix Lorenz, Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC)

Projektvorstellung:

40 % der Patientinnen und Patienten mit neu diagnostiziertem hochmalignem Lymphom (meist ein diffus großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL)) sprechen nicht auf die primäre Therapie an oder erleiden einen Rückfall (r/r DLBCL). Die Mehrheit dieser Patienten kann weder mit einer „Salvage“-Chemotherapie mit anschließender Stammzelltransplantation noch mit einer CD19-CAR-T-Zelltherapie geheilt werden. Besonders ungünstig ist die Prognose für Patienten mit primärem DLBCL des zentralen Nervensystems (PCNSL), die einen Rückfall erleiden oder für ältere Patienten mit Ko-Morbidität. Dies ist die Mehrheit der PCNSL Fälle, die nicht die zur Heilung nötige intensive Therapie erhalten können. Neue wirksame Strategien zur kurativen Behandlung von r/r DLBCL und PCNSL werden daher dringend benötigt.
Wir haben eine personalisierte T-Zell-Therapie mit einem humanen T-Zell-Rezeptor (TCR) entwickelt, der gegen die Lymphom-spezifische Treibermutation MyD88L265P gerichtet ist. Es handelt sich dabei um eine häufige Mutation, die an fast der Hälfte der PCNSL-Fälle beteiligt ist. Entsprechend der Spezifität dieser Mutation greift unser TCR auch nur die Lymphomzellen an, aber kein normales Gewebe. Voraussetzung für die therapeutische Wirksamkeit des TCR ist das Vorhandensein des Gewebsmerkmals HLA-B7 auf den Tumorzellen. Etwa 15 bis 20% der gesamten Bevölkerung in Europa weist dieses Merkmal auf. Wir konnten die Effektivität der Therapie sowohl in vitro als auch in vivo in Xenograft-Experimenten nachweisen.
Die erfolgreiche Translation der Präzisions-Immuntherapie in die Klinik hat das Potenzial für eine langfristige Remission bei einer sonst tödlich verlaufenden Erkrankung. Zudem kann mit diesem Ansatz aufgrund der Tumorspezifität auch eine deutliche Verbesserung des Nutzen-Nebenwirkungs-Verhältnisses im Vergleich zur klassischen Immun-Chemotherapie sowie zur CAR-T-Zelltherapie erwartet werden.
Wir planen eine prospektive, einarmige multizentrische Phase-I-Studie bmitHLA-B7-positiven Patienten, die an r/r MyD88-L265P-mutiertem DLBCL/PCNSL erkrankt sind. Die ForTra gGmbH finanziert die „good manufacturing practice“ (GMP)- gerechte Produktion des viralen Gentherpie-Vektors mit dem tumorspezifischen TCR, sowie die Etablierung des Herstellungsprozesses der TCR-T-Zell-Produkte.

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