Else Kröner-Fresenius-Stiftung
Else Kröner-Fresenius-Stiftung
Startseite»Aktuell

Neues Mausmodell zum Test von Krebsmedikamenten

Forscher können die Stilllegung von Genen durch Wirkstoffe exakt simulieren

Nur jedes zwanzigste Krebsmedikament schafft den Weg vom Labor bis zur Zulassung als Arz-neimittel. Um bereits früher erkennen zu können, ob ein neuer Wirkstoff den Krebs wirkungsvoll bekämpft und welche Nebenwirkungen zu erwarten sind, hat eine Forschergruppe unter Feder-führung der Goethe-Universität nun ein neues Mausmodell entwickelt.

Frankfurt am Main, 9. August 2011 – Die Studie wurde maßgeblich von der Carls-Stiftung, der Else Kröner Fresenius-Stiftung und der Deutschen Krebshilfe gefördert und erscheint in der aktuellen Ausgabe der renommierten Fachzeitschrift Nature Communications. Die Forscher um Prof. Klaus Strebhardt vom Zentrum für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universitätsklinik Frankfurt simulierten als erstes die Ausschaltung eines der derzeit attraktivsten Ziel-Gene für neue Krebsmedikamente. Sie konnten nachweisen, dass Krebszellen dadurch an der ungehemmten Teilung gehindert werden, während gesunde Zellen kaum Schaden nehmen.

Das derzeit intensiv erforschte Krebs-Gen, die Polo-like –Kinase 1 (Plk1), spielt eine zentrale Rolle bei der Zellteilung. Bisher konnte man allerdings im Mausmodell nicht erforschen, was passiert, wenn man es ausschaltet, da dieses Gen für die embryonale Entwicklung unverzichtbar ist. Die Forscher um Prof. Klaus Strebhardt entwickelten deshalb eine Methode, das Gen zu einem beliebigen Zeitpunkt der Ent-wicklung – und nicht schon von vornherein – stillzulegen. Sie schleusten dazu in die Zellen der Mäuse kurze RNA-Abschnitte von etwa 20 bis 22 Basenpaaren Länge ein, die verhindern, dass von dem Krebs-Gen abgelesene Informationen in Proteine umgesetzt werden. Diese als RNA-Interferenz be-kannte Methode entwickelten die Forscher weiter zu einem induzierbaren System: Es ist so konstruiert, dass die Expression von Plk1-spezifischer RNA und damit die Stilllegung des Gens erst durch das An-tibiotikum Doxyzyklin induziert werden. So können die Mäuse heranwachsen und das betreffende Gen wird erst im Erwachsenenalter durch Doxyzyklin abgeschaltet (Knockdown des Gens).

Anschließend wurden die Mäuse phänotypisch charakterisiert. Dies geschah in Kooperation mit der German Mouse Clinic (Helmholtz-Zentrum München) und den beiden Münchener Universitäten sowie den Universitäten in Gießen und Hamburg. „Erstaunlicherweise haben wir trotz effizientem Knockdown von Plk1 in verschiedenen Geweben der Maus nach sechswöchiger Gabe von Doxyzyklin keine massi-ven strukturellen oder funktionellen Anomalien entdeckt“, so Strebhardt. „Diese Beobachtung steht im diametralen Gegensatz zur Rolle von Plk1 in Krebszellen unterschiedlichen Ursprungs, die durch Hemmung von Plk1 in kurzer Zeit die Teilungsaktivität einstellen und in die Apoptose gehen.“ Um den überraschenden Befund der Plk1 iKD-Tiere weiter zu überprüfen, untersuchten die Forscher unter-schiedliche primäre Zellen in Kultur unter kontrollierten Bedingungen. Sie wurden, wie zuvor im Tierver-such, durch RNA-Interferenz in ihrer Plk1 Expression gehemmt und analysiert. Auch in diesem System bestätigten sich die Ergebnisse der Tierversuche: Im Gegensatz zu Tumorzellen hängen gesunde Zellen nur in sehr geringem Maße von der Plk1 Expression ab. Insofern schadet es auch gesunden Zellen kaum, wenn das Plk1-Gen stillgelegt wird, während die Krebszellen gezielt bekämpft werden.

„Induzierbare RNAi-basierte Mausmodelle stellen eine attraktive Möglichkeit dar, Genexpression rever-sibel zu kontrollieren, um die gezielte Inaktivierung von Genen zu studieren. Unsere Arbeit ist eine Machbarkeitsstudie, die der Frage nachgeht, ob induzierbare RNAi-basierte Mausmodelle geeignet sind, die Toxizität von zielgerichteten Krebsmedikamenten vorherzusagen“, erklärt Klaus Strebhardt. „Die ähnlichen Ergebnisse des Plk1-Knockdowns in transgenen Tieren und kultivierten primären Zellen haben die präklinische Relevanz und den prädiktiven Nutzen des induzierbaren iKD-Mausmodells vali-diert. Dieses neue Tiermodell liefert Informationen über Mechanismus-basierte Toxizitäten, die als Er-gebnis der pharmakologischen Hemmung von Plk1 auftreten können. Unsere Vorgehensweise ist auf viele andere Krebs-relevante Ziel-Gene übertragbar.“

Publikation
Raab, M. et al.: Toxicity modeling of Plk1-targeted therapies in genetically engineered mice and cul-tured primary mammalian cells, Nature Communications, 19.7. 2011 Doi: 10.1038/ncomms1395

Kontakt
Dr. Susanne Schultz-Hector
Else Kröner-Fresenius-Stiftung
Postfach 1852
61352 Bad Homburg
Tel.: (06172) 89751-0
E-Mail: kontakt@ekfs.de
www.ekfs.de

Kontakt
Prof. Klaus Strebhardt
Zentrum für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universitätsklinik Frankfurt
Campus Niederrad
Tel.: Tel: (069) 6301-6894
E-Mail: strebhardt@em.uni-frankfurt.de

Über die Else Kröner-Fresenius-Stiftung

Die Else Kröner-Fresenius-Stiftung wurde im Jahr 1983 von Else Kröner, geb. Fernau, gegründet. Else Kröner starb 1988 und hat der Stiftung testamentarisch ihr gesamtes Vermögen vermacht. EKFS widmet sich der Förde-rung klinisch orientierter, biomedizinischer Forschung und unterstützt medizinisch-humanitäre Hilfsprojekte. Die Stiftung fördert satzungsgemäß nur solche Forschungsaufgaben, deren Ergebnisse der Allgemeinheit zugänglich sind. Es entspricht dem Wunsch und Nachlass der Stifterin, dass ihr Vermögen und dessen Erträge nach ihrem Tod gemeinnützigen Zwecken dienen. Bis heute hat die Stiftung knapp 900 medizinische Forschungs- und medizinisch-humanitäre Hilfsprojekte gefördert.

Über die Goethe-Universität

Die Goethe-Universität ist eine forschungsstarke Hochschule in der europäischen Finanzmetropole Frankfurt. 1914 von Frankfurter Bürgern gegründet, ist sie heute eine der zehn drittmittelstärksten und größten Universitäten Deutschlands. Am 1. Januar 2008 gewann sie mit der Rückkehr zu ihren historischen Wurzeln als Stiftungsuniversität ein einzigartiges Maß an Eigenständigkeit. Parallel dazu erhält die Universität auch baulich ein neues Gesicht. Rund um das historische Poelzig-Ensemble im Frankfurter Westend entsteht ein neuer Campus, der ästhetische und funktionale Maßstäbe setzt. Die „Science City“ auf dem Riedberg vereint die naturwissenschaftlichen Fachbereiche in unmittelbarer Nachbarschaft zu zwei Max-Planck-Instituten. Mit über 55 Stiftungs- und Stiftungsgastprofes¬suren nimmt die Goethe-Universität laut Stifterverband eine Führungsrolle ein.

Dies ist ein Ausdruck einer urheberrechtlich geschützten Seite der Else Kröner-Fresenius-Stiftung.